Wat is schizofrenie?

Schizofrenie is een ernstige en chronische psychiatrische aandoening die voorkomt bij ongeveer 1% van de bevolking en een grote impact heeft op patiënten, familie en maatschappij. Bij het brede publiek is er eigenlijk weinig over deze ziekte bekend en wordt er nog vaak verkeerdelijk gedacht dat patiënten met schizofrenie een “gespleten persoonlijkheid” hebben. In dat opzicht is ”schizofrenie” een slecht gekozen naam, want deze ziekte heeft hier eigenlijk niets mee te maken. Patiënten met schizofrenie kampen met symptomen die te groeperen zijn in drie verschillende clusters positief, negatief en cognitief. Onder positieve symptomen worden specifieke gedachten en gedragingen ondergebracht die aanwezig zijn bij patiënten maar niet in gezonde mensen zoals het horen van stemmen (hallucinaties) en waandenkbeelden zoals achtervolgingswanen. De negatieve symptomen zijn daarentegen gekenmerkt door het afwezig zijn van bepaalde positieve gevoelens wat zich manifesteert in depressieve en apathische symptomen. Ten laatste kunnen ook aandachts- en geheugenproblemen de zogenaamde cognitieve symptomen optreden. Periodes van psychose (waarbij positieve symptomen de bovenhand nemen) wisselen elkaar af totdat een juiste balans gevonden wordt met medicatie. Tijdens een psychotische episode kunnen patiënten nog amper functioneren in de maatschappij en zowel voor de patiënt als voor de familie is dit een erg zware periode.

Schizofrenie en zwangerschap

Figuur 1. Schilderijen van de Engelse vakunstenaar Louis Wain, die mogelijk aan schizofrenie leed. Sommigen zien in de verhoogde abstractie n een aantal van zijn werken een reflectie van zijn  verslechterende mentale gezondheid.

Alhoewel schizofrenie regelmatig voorkomt, is er over de oorzaak en de ontwikkeling van deze hersenziekte weinig bekend. Wel is geweten dat er een sterke erfelijke component is, maar ook dat omgevingsfactoren rond de periode van de zwangerschap en de geboorte tot in het later leven een belangrijke rol kunnen spelen. Dit is duidelijk doordat bij identieke tweelingen, die dus hetzelfde genetisch materiaal hebben, gezien wordt dat wanneer de ene schizofrenie ontwikkelt er slechts 50% kans is dat de andere tweeling ook schizofrenie krijgt. Hoewel patiënten met schizofrenie hun eerste duidelijke symptomen pas ontwikkelen rond de jonge volwassenheid, bespreken we hieronder verschillende studies die aantonen dat het ziekteproces al veel vroeger in het leven – zelfs voor de geboorte – van start gaat.

De huidige behandeling  van schizofrenie is onbevredigend. Terwijl de positieve symptomen redelijk goed behandeld kunnen worden met antipsychotica, hebben deze geneesmiddelen weinig effect op de negatieve en cognitieve symptomen. Het duurt soms enige tijd voordat de effecten van de medicatie zichtbaar worden en daarbij hebben vele antipsychotica belangrijke nevenwerkingen. Dat maakt dat patiënten soms stoppen met de medicatie. Er is dus meer onderzoek nodig naar de oorzaken en mechanismen van schizofrenie, zodat nieuwe geneesmiddelen kunnen ontdekt worden voor de behandeling van deze ernstige aandoening. Een aantal van de erfelijke en omgevingsfactoren die een belangrijke rol kunnen spelen hebben betrekking op het immuunsysteem. Dit is een belangrijk sleutelelement waarop ook ons onderzoek aan de Universiteit Antwerpen gericht is.

Waarom is de hongerwinter belangrijk geweest voor het onderzoek naar schizofrenie?

Aan het eind van de Tweede Wereldoorlog  was er grote honger in het westen van Nederland. De kinderen die rond deze tijd geboren werden, werden opgevolgd door het hongerwinteronderzoek. Dit is een zeer belangrijk onderzoek gebleken dat aantoonde dat de kiem van vele ziekten zoals bvb hart-en vaatziekten gelegd wordt tijdens het leven in de baarmoeder. Een van de psychiatrische aandoeningen, die uit het hongerwinteronderzoek naar voren kwamen, was schizofrenie. Kinderen die tijdens de hongerwinter geboren werden, bleken een verhoogd risico te hebben om schizofrenie te ontwikkelen. Dit kan te wijten zijn aan het tekort aan voedingstoffen tijdens de zwangerschap, maar ook aan het verhoogde aantal infecties en de toename aan stress bij de moeders tijdens deze periode. Al deze factoren blijken immers het risico op schizofrenie te verhogen in het ongeboren kind. Verschillende infecties tijdens de zwangerschap zijn gelinkt aan een verhoogd risico op schizofrenie in het kind, waaronder rubella, griep, toxoplasmose en genitale herpes. In een studie werd aangetoond dat blootstelling aan het influenzavirus tijdens het eerste trimester van de zwangerschap leidde tot een 7-maal verhoogd risico op schizofrenie bij het kind. Ook voor autisme is een dergelijk verband beschreven. De link tussen prenatale infecties en ontwikkelingsstoornissen komt echter niet in alle studies even sterk naar voor. Om strategieën uit te werken die inspelen op perinatale factoren om zo het risico op ontwikkelingsstoornissen te verlagen, moet er eerst meer duidelijkheid komen over hoe factoren zoals infectie dit risico verhogen.

Kunnen studies met ratten meer duidelijkheid geven?

Deze vraag moet zeer kritisch bekeken worden omdat de hogere functies van een mens zoals onder andere zelfreflectie, dagdromen en taal niet terug te vinden zijn bij de rat. Dit zijn net belangrijke vaardigheden die aangetast worden bij schizofrenie. Het is daarom belangrijk te onthouden dat met onderzoek in knaagdieren en andere lagere diersoorten enkel bepaalde deelaspecten van deze complexe ziekte onderzocht kunnen worden. Zo kunnen bijvoorbeeld bepaalde psychoactieve stoffen die hallucinaties bij de mens uitlokken ook  psychose-achtige  symptomen bij proefdieren opwekken. Bovendien kan men bij proefdieren nagaan of zij in staat zijn om belangrijke informatie te onderscheiden van overbodige informatie, een proces dat verstoord is bij patiënten met schizofrenie. Ook negatieve symptomen zoals depressie, apathie en cognitieve symptomen kunnen in knaagdieren onderzocht worden, want schizofrenie is veel breder dan enkel hallucinaties.

Kan een ontsteking tijdens de zwangerschap de normale hersenontwikkeling in de rat verstoren?

In een aantal recente publicaties uit ons labo en ook bij andere internationale labo’s werd dit inderdaad aangetoond. In zwangere proefdieren (o.a. ratten) werd met een zogenaamde virale nabootser een ontsteking (immuunrespons) opgewekt vergelijkbaar met de griep. De gangbare theorie is dat de immuuneiwitten die worden opgewekt in het lichaam van de moeder circuleren in het bloed en via de placenta (de moederkoek) het ongeboren kind bereiken. Men gelooft dat deze immuuneiwitten veranderingen teweeg brengen in de ontwikkeling van de hersenen van de foetus en zo de kans vergroten dat deze nakomeling tijdens het latere leven symptomen van schizofrenie vertonen. Eén theorie is dat dit gebeurt door activatie van microglia, de belangrijkste immuuncellen in de hersenen, die mogelijk geactiveerd blijven tot in het volwassen leven. Dit kon echter niet bevestigd worden door ons onderzoek. Een mogelijkheid is dat de hersenveranderingen veel subtieler zijn en pas tot uiting komen onder bepaalde omstandigheden, bijvoorbeeld onder stress of na een traumatische ervaring. Een heel belangrijke bevinding van het onderzoek was dat de moederdieren erg verschillend reageerden op de virale nabootser en dat dit sterk de gevolgen voor de nakomelingen bepaalde. De volwassen nakomelingen van de moeders die gewicht verloren na blootstelling aan de virale nabootser hadden verschillende gedragsafwijkingen die doen denken aan schizofrenie. De ratten vertoonden een veranderde respons op psychoactieve stoffen, alsook een gebrek om plezier te kunnen beleven. De nakomelingen van de moeders die geen gewicht verloren na blootstelling aan de virale nabootser vertoonden minder gedragsafwijkingen, maar vertoonden wel een afwijkende respons op een van de gebruikte psychoactieve stoffen.

Schizofrenie en zwangerschap

Figuur 2. Een diermodel met relevantie voor schizofrenie: zwangere proefdieren worden blootgesteld aan een virale nabootser, wat immuuneiwitten opwekt in het lichaam van de moeder. Deze immuuneiwitten bereiken de foetussen via de placenta en beïnvloeden de ontwikkeling van de hersenen van de foetussen.

We kunnen concluderen dat een antivirale immuunrespons tijdens de zwangerschap ook in proefdieren een belangrijke risicofactor kan zijn voor symptomen van schizofrenie bij de nakomelingen. Er hangt echter veel af van de manier waarop de moeder reageert op het virus of de virale nabootser. Aan de andere kant zijn de geobserveerde gedragsafwijkingen eerder subtiel. De oorzaak van schizofrenie is duidelijk niet eenzijdig. Anderzijds zal prenatale infectie niet bij alle patiënten met schizofrenie een rol spelen. Verdere studies moeten uitwijzen of het interessant kan zijn om vóór men zwanger is, zich in te enten tegen de griep. Een recent onderzoek met vaccins in proefdieren leverde goede resultaten op (Xia, et al. 2014), maar zoals steeds is bevestiging door meerdere onafhankelijke onderzoekslabo’s belangrijk.

Referenties

  1. Brown AS, Begg MD, Gravenstein S, Schaefer CA, Wyatt RJ, Bresnahan M, Babulas VP, Susser ES. (2004) Serologic evidence of prenatal influenza in the etiology of schizophrenia. Archives of general psychiatry 61:774-780.
  2. Brown AS. (2012) Epidemiologic studies of exposure to prenatal infection and risk of schizophrenia and autism. Dev Neurobiol 72:1272-1276.
  3. Missault S, Van den Eynde K, Vanden Berghe W, Fransen E, Weeren A, Timmermans JP, Kumar-Singh S, Dedeurwaerdere S. (2014) The risk for behavioural deficits is determined by the maternal immune response to prenatal immune challenge in a neurodevelopmental model. Brain, behavior, and immunity 42:138-146.
  4. Smith SE, Li J, Garbett K, Mirnics K, Patterson PH. (2007) Maternal immune activation alters fetal brain development through interleukin-6. J Neurosci 27:10695-10702.
  5. Van den Eynde K, Missault S, Fransen E, Raeymaekers L, Willems R, Drinkenburg W, Timmermans JP, Kumar-Singh S, Dedeurwaerdere S. (2014) Hypolocomotive behaviour associated with increased microglia in a prenatal immune activation model with relevance to schizophrenia. Behavioural brain research 258:179-186.
  6. Xia Y, Qi F, Zou J, Yang J, Yao Z. (2014) Influenza vaccination during early pregnancy contributes to neurogenesis and behavioral function in offspring. Brain Behav Immun 42:212-221.

Link naar website onderzoeksgroep

Experimenteel Laboratorium Translationele Neurowetenschappen en Otolaryngology

Stephan Missault is mede-auteur van dit artikel.